LA 시가지가 한눈에 내려다보이는 도로 "멀홀랜드 드라이브". 도시의 불빛만이 반짝이는 새까만 밤, 차 한 대가 미끄러지듯 그곳을 달려나간다. 차의 뒷좌석에는 미모의 여인 '리타(로라 해링)'가 수심에 찬 눈빛으로 앉아 있다. 차가 조용히 멈추자 리타가 의아한 표정으로 말한다.
ㅡ이 길이 아니잖아요?
그 말을 들은 운전석 남자가 그녀에게 총구를 들이대는 순간, 맞은편에서 달려오던 폭주족 차량이 정면으로 그들의 차를 들이받는다. 리타는 사고 속에서 살아남지만 모든 기억은 사라진 상태다. 이후 리타는 또 다른 여인 '베티(나오미 왓츠)'의 도움으로 조금씩 기억을 찾아가지만 곧 끔찍한 악몽이 시작되는데...