무로마치 시대 일본. 어느 날, 총알을 맞고 죽어가며 재앙신이 된 멧돼지 신 나고가 에미시 일족의 마을을 기습했다.
주인공 아시타카가 나고를 사살하지만, 그 원한의 대가로 저주에 걸려버린다. 그 저주는 아시타카의 뼈를 파고들어 결국 죽게 만드는 저주였다. 죽을 위기에 처한 아시타카는 자신의 생명을 갉아먹는 저주를 막기 위해 여행을 떠나게 된다.
서쪽으로의 여행 중 '타타라 마을'에 다다른 아시타카는 거기서 일어나는 인간과 신들의 전쟁에 끼어들게 되고 산이라는 야생의 소녀를 만나게 되는데...